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追忆顾方舟院长与中国医学科学院医科院生物所 建所及脊髓灰质炎疫苗研发的那一段历史

这不仅仅是一个研究所建成发展的过程,更是中国消灭脊髓灰质炎的一段光辉历程……

作者: 金沙澳门官网58588 来源: 本站原创 更新时间:2019年01月09日 点击数:

脊髓灰质炎(简称脊灰)是一种严重危害人类健康的急性病毒性传染病。20世纪初叶此病就在欧洲和美洲一些国家流行,以后遍及世界各地。我国脊灰在无疫苗预防的年代是一种常见病,1953年,我国开始将脊灰纳入传染病报告;上世纪60年代初,每年报告病例2万例~4.3万例。1955年,江苏南通全市1680人突然瘫痪,大多为儿童,466人死亡,随后迅速蔓延,青岛、上海、济宁、南宁……一时间,全国闻之恐慌。脊髓灰质炎病毒发病率高,有一定的致死率及肢体麻痹后遗症,将影响一个人的一生,乃至一个家庭。

面对脊髓灰质炎流行,1958年国家在云南省昆明市建立中国医学科学院医科院生物所(以下简称医科院生物所)。根据1958至1962年中国和前苏联两国的重大科学技术研究项目条款,以及国务院科学技术委员会的指示,1958年7月,卫生部确定由中国医学科学院(以下简称医科院)着手在云南建立一所猿猴实验生物站,明确生物站的任务是利用猿猴进行医学科学实验,如肿瘤、传染病、内分泌高级神经活动、病理生理学等研究工作,而其中一项最重要的任务即是研发脊灰疫苗。1958年8月,医科院领导来到云南省昆明市考察,为猿猴生物实验站选址。根据猿猴试验生物站的工作性质和业务范围,1959年经卫生部批准,正式定名为中国医学科学院医科院生物所。从此,为我国脊灰疫苗研究、生产奠定了基础。

按中苏科技项目相关条款,1959年3月卫生部派遣医科院顾方舟、董德祥,卫生部北京生物制品研究所闻仲权和成都生物制品研究所蒋竞武赴前苏联疫苗与血清研究所考察学习脊灰Salk灭活疫苗的研究、生产和应用情况。他们学习了三个月后,发现灭活疫苗的免疫效果不够理想、抗体水平维持时间较短、制造成本较高、使用操作不便等问题。当时美国A.B.Sabin博士已发明了口服减毒活疫苗。顾方舟等根据了解的情况和资料,对两种疫苗进行了比较。他们认为,活疫苗具有灭活疫苗所没有的优势,服后与自然感染类似,可产生体液及肠道局部免疫反应,产生的免疫是终生的,同时,口服的方式易于推广,生产成本也较低。根据当时我国国家经济力量薄弱的实际情况,要想控制和消灭脊灰,只能采用活疫苗的技术路线。顾方舟立即回到北京,向卫生部钱信忠部长和医科院沈其震副院长作了汇报,卫生部和医科院采纳了他们的建议,并同意将顾方舟带回的3000人份Sabin株口服脊灰活疫苗交医科院病毒所安排儿童试服。

返回莫斯科后,顾方舟等四人转入前苏联医科院脊灰和病毒性脑炎研究所,改学脊灰活疫苗生产技术,于1959年9月学习结束回国。1960 年初, 由北京所、成都所, 中国医学科学院病毒学研究所、卫生部药品生物制品检定所及中国医学科学院医科院生物所共同协作试制脊髓灰质炎减毒活疫苗500万人份,并于同年4 月在北京、上海等11个大、中城市对400 多万名儿童进行了口服临床观察, 取得满意结果。1960-1962年,有1950万名7 岁以下儿童服用活疫苗, 抽样检测服苗后排毒率为I型100%、Ⅱ型100%、Ⅲ型80%,抗体阳转率为I型95.4%、Ⅱ型94%、Ⅲ型91.6% ; 对北京、上海、青岛、天津、沈阳5市服用组(1548781人)及未服用组(1620705人) 的发病率进行比较, 活疫苗的保护率达93.2%。以上资料从病毒学、血清学、流行病学等各方面证明疫苗是安全有效的。

顾方舟等人的这一建议和国家的决策,不仅为在昆明建设中的医学医科院生物所脊灰疫苗生产奠定了技术基础与保证,并为以后的大批量生产,更为我国控制、消灭脊灰迈出了关键一步。随后,卫生部决定在医科院生物所进行规模化生产。

医科院沈其震院长和院党委白希清书记召集院党委会,听取了顾方舟等人汇报,要求必须克服当时物资缺乏,汽油、电力供应不足,困难很多,但为扩大脊灰疫苗生产,控制全国脊灰流行,必须克服困难,早日建成医科院生物所,因此一定要把这个项目工程坚持下去。


医科院生物所的老一辈工作者不负使命、艰苦创业,以“瓜菜代粮”,从事着繁重的体力和脑力劳动。自己架线修路,夜宿山洞石屋,与施工队一起开水渠、挖山填沟,建设猴园。当时地处祖国边陲的昆明没有国内铁路直达,基建用的钢材及大型试验台等物资都是由火车运至越南,再经滇越铁路国际联运到昆明。历经千辛万苦, 1960年12月,医科院生物所19幢建筑面积达13700平方米的生产科研办公及生活用房拔地而起,脊灰生产楼竣工后便立即开始生产,到1961年8月共完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型各1500万人份疫苗的批量生产任务。医科院生物所脊灰疫苗试生产成功。

1961年10月周恩来总理在出国访问途中视察医科院生物所时,赞扬了全所职工在党的领导下自力更生、艰苦创业的精神,并勉励大家努力完成既定的各项任务。

 

为了支持脊灰疫苗研发和生产,医科院下属的多个所院及原中国药品生物制品检定所等老一辈科技工作者陆续调至医科院生物所工作。协和医科大学、原上海第一、第二医学院、北京医学院、昆明医学院、武汉医学院、昆明市医士学校及医科院卫生技术学校的毕业生陆续加入,顺利完成建所任务和脊髓灰质炎疫苗研制生产任务。

 

1962年,医科院生物所正式向全国供应三个型单价脊灰活疫苗各2000万人份,1963年供应量达各6000万人份,1964年卫生部向全国范围推广使用,并于1978年获全国科学大会奖。

最初研制的脊灰减毒活疫苗是液态的,保存、运输、使用很不方便,为此,1961年由沈其震院长联系与上海信谊制药厂合作研制糖丸剂型脊灰疫苗。董德祥、闻仲权等与信谊药厂技术人员一起经反复试验,解决了配方、冷加工工艺、糖丸中病毒疫苗均匀度以及检测方法等技术问题。糖丸疫苗在各种温度下保存时间明显超过液体疫苗,免疫效果与液体剂型完全相同,无任何不良反应。糖丸剂型脊灰疫苗试制成功,为活疫苗大规模使用及推向边远地区创造了条件。

为简化免疫程序,提高儿童免疫覆盖面和有效接种率,医科院生物所进一步研制成功了二价、三价糖丸疫苗,其血清学效果达到了单价疫苗的免疫效果,为疫苗的大规模推广使用创造了条件。1975年将原来的Ⅱ型、Ⅲ型糖丸疫苗制成Ⅱ+Ⅲ型双价混合型后,1985年又研制出Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ型三价糖丸疫苗,服用后免疫效果良好。三价糖丸疫苗的研制成功,不仅解决了疫苗病毒液半成品的供应问题,同时提高了工效,降低了成本,更方便了使用。1986年在全国推广应用,为其后完全消灭脊灰提供了最有力的武器。

医科院生物所在生产工艺方面开展了大量的创新性开发,包括胰酶猴体体内灌注消化法、猴肾细胞离体灌注消化法及转瓶培养法等工艺的建立,使得生产用细胞及病毒产量明显提高,质量保持稳定。80年代末,医科院生物所与北京生物制品所在苏联脊灰活疫苗生产检定规程的基础上,共同制定了我国的猴体临床与病理组织学标准,用于判定脊灰活疫苗神经毒力,保证了疫苗的安全可靠。

医科院生物所从1961就与全国卫生防疫部门广泛合作,积极开展与疫苗相关的流行病学、病毒学、免疫学等方面的调查研究。在吉林、海南、山东和云南,尤其在河南安阳地区开展控制和消灭脊灰试点研究。多年的实践探索,为国家制订、修改免疫方案提供了科学依据。受卫生部委托,医科院生物所曾于1971年、1975年、1978和1980年,先后四次组织了全国脊灰预防工作学习班及控制消灭脊灰经验交流会,为其后推动全国计划免疫,控制和消灭脊灰发挥了积极作用。

医科院生物所的脊灰疫苗研发生产工作得到了党和国家领导人的高度重视和亲切关怀,1964年4月,陈毅副总理和乔冠华副外长等来所视察,陈毅副总理高度评价了医科院生物所的工作,并表示“我代表全国的母亲感谢你们的工作!” 1965年3月,年近八旬的朱德委员长到所视察,对于儿童服用国产疫苗能成功预防脊灰,医科院生物所已经形成批量生产给予了高度评价。

此后,医科院生物所几代科学家相继研制成功系列脊灰疫苗产品。为了进一步提高脊髓灰质炎疫苗制备的工业化程度,更为有效地控制疫苗质量,采用人源性传代细胞制备是较为理想的方法。1969年,医科院生物所研究团队成功选育出了中Ш2株毒种,用于脊髓灰质炎Ш型疫苗的生产,由于该毒株制备的疫苗安全有效,因此沿用至今。1973年,金沙澳门官网58588及北京生物制品所分别建成人胚肺二倍体细胞株KMB17及2BS。1977年由卫生部主持对两株细胞进行全面检定, 均符合国际标准要求, 批准用于疫苗生产。两研究所用此两株人二倍体细胞各制备了三个型的减毒活疫苗, 经大面积服用观察, 效果良好。金沙澳门官网58588于1977年用人二倍体细胞KMB17制备出合格的脊髓灰质炎减毒活疫苗,进行了600万人次的免疫效果观察,其中517人做了血清学及病毒学观察,结果证明用KMB17制备的脊灰疫苗与猴肾细胞制备的脊灰疫苗的有效性和安全性相似。

1999年,医科院生物所利用世界银行贷款项目,开始研制液体剂型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗。2000年,该产品获得国家食品药品监督管理局颁发的药品生产批准文号;2004年通过国家GMP认证并上市销售。液体型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗,成为了儿童计划免疫的补充与改进型产品。面对着全球消灭脊髓灰质炎的挑战以及国际国内市场的迫切需要,生物所于2005年启动人二倍体细胞KMB17制备脊髓灰质炎减毒活疫苗的研究,进一步优化工艺,提高病毒产量,达到了与猴肾细胞制备脊灰疫苗相媲美的水平。2007年10月向国家食品药品监督管理局申报了临床研究。2009年获得药品临床试验批件。目前,完成临床研究及生产申报工作,近期将获得生产文号。2013年3月,世界卫生组织发布了2013年~2018年加强全球消灭脊灰的行动纲领,提出二价(Ⅰ型+Ⅲ型)脊灰减毒活疫苗(bOPV)将成为全球脊灰免疫的常规疫苗。基于50多年来脊髓灰质炎疫苗的研究积淀,生物所于2014年迅速研制成功人二倍体细胞I型+III型脊髓灰质炎减毒活疫苗(bOPV)糖丸及口服剂型,疫苗稳定性、均一性较好,服用方便。2018年,医科院生物所研发的I型III型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(人二倍体细胞)、 I型III型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞)获批。

从1988年世界卫生组织(WHO)展开全球消灭脊灰行动后,全球脊灰病例已减少99%。其消灭计划的推进已被世界卫生组织列入当前最为重要的工作之一。1998 年顾方舟被聘为中国国家消灭脊灰证实委员会委员,他积极参加了各地消灭脊灰工作的考察和证实委员会会议。2000 年7月21日,我国证实从1994年10月起连续五年无本土脊灰野毒株引起的脊灰病例,证明了本土脊灰野病毒在中国的传播已被阻断,达到了无脊灰的目标。国家消灭脊灰证实委员会在卫生部举行“中国消灭脊髓灰质炎证实报告签字仪式”。顾方舟和其他成员在报告上庄严地签上了自己的名字。他在签字仪式上发言:“我十分荣幸能有机会参加今天这个庄严的签字仪式。我参与我国消灭‘脊灰’的工作已经 42 年了,今天终于看到中国成为 Polio-free 的国家。我内心感到十分激动”。2000年10月15日,国家消灭脊灰证实委员会正式向WHO西太平洋区消灭脊灰证实委员会递交了《中华人民共和国消灭脊髓灰质炎证实报告》。

依托顾方舟院长等老一辈科技工作者前期建立的脊灰病毒的分离与定型方法、 脊灰活疫苗的试制与安全性标准、脊灰活疫苗制造及检定规程以及脊髓灰质炎相关的专业理论、技术体系,医科院生物所不断进行技术改进和创新,于1983年开始脊髓灰质炎灭活疫苗的前期研究,经过近30年研发,研制成功Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(sIPV),采用世界卫生组织(WHO)提供的Vero细胞基质、脊灰病毒Sabin株,运用国际上先进的微载体生物反应器培养技术研制成功的国家预防用生物制品1类新药。2015年1月14日,获得国家食品药品监管总局批准,成为全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(单苗)。2015年7月,医科院生物所在昆明高新区“生物所疫苗产业基地”生产出首批sIPV,实现中国孩子接种中国创新疫苗的目标,实现中国几代脊灰疫苗人之“让脊灰与中国儿童绝缘”的理想。

作为我国拥有完全自主知识产权的重大创新产品,sIPV成功实现了我国疫苗从“中国制造”向“中国创造”的迈进。它不仅填补了我国在脊髓灰质炎灭活疫苗生产领域的空白,更打破了发达国家对脊髓灰质炎灭活疫苗生产技术的垄断,并大大降低了国家免疫规划的成本。sIPV的研发降低了脊髓灰质炎灭活疫苗的生物安全标准以及生产成本,使发展中国家生产脊髓灰质炎灭活疫苗成为可能,对我国乃至全球、特别是发展中国家消灭脊髓灰质炎都会产生积极影响。为了响应世界卫生组织决议,我国于2016年5月开始实施脊髓灰质炎免疫转换政策,将脊髓灰质炎灭活疫苗(IPV)纳入国家免疫规划范围,并于2018年起对所有新生儿使用IPV,停用三价脊髓灰质炎减毒疫苗,用二价脊髓灰质炎减毒活疫苗替代,并将脊髓灰质炎灭活疫苗纳入国家免疫规划。此外,在WHO和美国CDC的合作支持下,医科院生物所完成了sIPV的交叉中和试验以获得疫苗的保护效果评价资料,疫苗评价结果得到国际认可。WHO也致函我国相关部门,提出将我国生产的sIPV引入全球根除脊髓灰质炎行动计划中,sIPV将成为全球消灭脊灰终结战略之必须和最佳武器。

以国家 “一带一路”倡议实施和云南省正在建设的面向南亚东南亚辐射中心,以及主动融入“一带一路”和“长江经济带”的战略部署为契机,医科院生物所目前积极与WHO、比尔&梅林达?盖茨基金会(B&MGF)、发展中国家疫苗联盟(DCVMN)、帕斯适宜卫生科技组织、全球疫苗与免疫联盟等组织建立交流和合作,协作开展有关疫苗质量标准和参考品标定的协作研究工作,使产品质量和标准化水平与国际接轨,积极推进sIPV申请WHO预认证相关准备工作,以全面提升研发、生产、质量和管理水平,推动相关的创新研发、疫苗合作全球化、国际疫苗采购与投资等疫苗全球化进程,力争将产品出口到东南亚、非洲等发展中国家,打造“中国制造”的疫苗品牌,扩大我国的创新型疫苗在国际市场的影响力和市场份额。

医科院生物所全体干部职工将铭记初心,追随顾方舟院长的脚步,传承和发扬“严谨、博精、创新、奉献”的协和精神,坚守着为人民谋取健康福祉的初心,致力于与人类重大传染病疫苗研发及产业化生产相关学科领域的基础与应用技术研究,沿着理想和方向,不断创新与发展。